Ctrl+C, Ctrl+V: зачем в ДНК повторяющиеся фрагменты
Представьте, что ДНК — это огромная инструкция по сборке живого организма, написанная миллиардами букв. Но если вчитаться, окажется, что некоторые фразы в ней повторяются снова и снова, будто кто-то скопировал кусок текста и несколько раз его вставил. Эти фрагменты долго считали «биологическим мусором», случайными ошибками в генетическом коде. Но чем больше учёные изучают геном, тем яснее понимают, как работают скрытые настройки ДНК.
Где искать повторы?
Генетические повторы — это участки ДНК, которые встречаются несколько раз. Они бывают разными по длине и расположению, играя важную роль в эволюции и развитии заболеваний. Например, CAGCAGCAG. Повторы в ДНК возникли в результате ошибок при репликации (удвоении молекул ДНК), перемещения транспозонов и встраивания геномов ретровирусов.
Повторы в ДНК могут превратиться в «генетическую мину», которая детонирует в виде неизлечимой болезни
Изображение: © Валентина Межецкая / «Сириус(Журнал»
Генетические повторы делятся на два типа:
- Диспергированные. Сходные между собой последовательности, разбросанные по разным участкам ДНК. Они не идут подряд, а «рассыпаны» по геному. Эти повторы можно найти в транспозонах и ретротранспозонах .
- Тандемные. Одинаковые последовательности ДНК, идущие друг за другом без промежутков. Они встречаются в теломерах и центромерах, приводят к развитию неизлечимых болезней. Так, увеличение числа повторов в гене HHT, расположенном на четвертой хромосоме, где происходит увеличение количества CAG-повторов, приводит к развитию хореи Хантингтона.
Болезнь Гентингтона (хорея Хантингтона)
Это тяжёлое наследственное нейродегенеративное заболевание, которое проявляется в виде двигательных, когнитивных и психиатрических нарушений: беспорядочных, неконтролируемых и замедленных движений, трудностей с речью и глотанием, проблем с памятью и концентрацией, деменцией. Болезнь пока неизлечима, поэтому терапия направлена на облегчение симптомов.
Строение хромосомы
Изображение: © Валентина Межецкая / «Сириус(Журнал»
Зачем повторяться?
Некоторые повторы помогают защитить важные гены. Если в ДНК произойдёт поломка, такие фрагменты могут «подставить себя» вместо критических участков, чтобы организм не пострадал. В целом они выполняют следующие роли:
- Эволюционная. Повторы могут копироваться, меняться местами и создавать новые варианты генов в зависимости от природы их происхождения. Это помогает организму быстрее приспосабливаться к изменениям среды.
- Структурная. Некоторые повторы (например, теломеры на концах хромосом) защищают ДНК от разрушения при делении клетки.
- Регуляция работы генов. Повторы влияют на то, как включаются и выключаются гены. Например, они могут привлекать белки, которые усиливают или блокируют считывание генетической информации.
Долгое время большинство учёных считали повторяющиеся участки ДНК генетическим мусором, образующимся в ходе эволюции и не имеющим функционального значения. Но в конце прошлого века ситуация начала меняться. Один из ключевых моментов произошёл в 1993 году, когда группа американских исследователей установила связь между CAG-фрагментами и болезнью Гентингтона. Это стало первым конкретным примером того, как увеличение числа повторов может привести к тяжёлому нейродегенеративному заболеванию.
Такие наблюдения заставили генетиков пересмотреть свое отношение к «генетическому мусору». Появились работы, в которых учёные начали рассматривать их как потенциальные регуляторные элементы, участвующие в изменении уровня экспрессии генов или формировании трёхмерной структуры хроматина.
Геном в 3D: что такое упаковка ДНК и как она связана с мутациями
ЧитатьПроблема генетических повторов заключается в их нестабильности. Особенно это касается коротких тандемных, таких как CAG, CTG или CGG. При репликации ДНК клеточный механизм иногда «сбивается» и добавляет лишние копии этих нуклеотидов. Такие поломки могут передаваться из поколения в поколение, становясь всё более выраженными. Это явление называется генетической антиципацией — с каждым новым поколением болезнь проявляется раньше и протекает тяжелее. Например, если у одного из родителей в гене HTT 45 CAG-повторов, у ребёнка их может стать уже 60, и хорея Хантингтона начнёт развиваться в юности, а не в среднем возрасте.
Как посчитать повторы?
Изучать повторы долгое время было сложно из-за технологических ограничений секвенирования. Классические методы, основанные на коротких чтениях, плохо справлялись с точным определением количества таких фрагментов и их расположения. С появлением технологии длинного чтения, например Oxford Nanopore, такая задача стала выполнимой. Это можно сравнить с крошечным отверстием (отсюда название «нанопора»), в которое просовывают нить ДНК. В момент её прохождения прибор считывает, какие нуклеотиды (A, T, C, G) идут друг за другом.
Oxford Nanopore — это своеобразный ДНК-сканер
Фото: © MuthitaPanphloi / Shutterstock / FOTODOM
Сегодня помимо изучения и лечения болезней, индуцированных репликациями в ДНК, учёные работают м с проблемой повторов, которые возникают при случайной геномной интеграции.
Этот материал нам помог подготовить младший научный сотрудник Научного центра генетики и наук о жизни Университета «Сириус» Даниил Задорожный.
