Биохимия диабета: как работают «Оземпик» и другие препараты
По данным ВОЗ, у каждого восьмого жителя Земли лишний вес, а число пациентов с сахарным диабетом неуклонно растёт. Такие патологические состояния не только снижают качество жизни, но и приводят к тяжёлым осложнениям — от сердечно-сосудистых заболеваний до поражения почек и нервной системы. Расскажем о причинах возникновения диабета, его развитии и лечении с помощью низкомолекулярных соединений.
Что такое сахарный диабет?
Сахарный диабет — это группа эндокринологических заболеваний, главная характеристика которых — проблема с усвоением глюкозы. Это происходит либо из-за абсолютной недостаточности инсулина, либо из-за нарушения его взаимодействия с клетками-мишенями. Существуют два типа болезни, которые принципиально разнятся по причинам и возрасту развития.
Диабет 1-го типа
Связан с аутоиммунным разрушением ткани поджелудочной железы. β-клетки этого органа, ответственные за выработку инсулина, атакует неисправная иммунная система. В отличие от многих других клеток нашего тела, погибшие β-клетки не замещаются новыми, что делает патологические изменения в поджелудочной железе необратимыми. Диабет 1-го типа часто генетически обусловлен, он развивается в детском и юношеском возрасте. Больные испытывают абсолютный дефицит инсулина, то есть в принципе не способны самостоятельно усваивать глюкозу. Им нужна пожизненная заместительная терапия. Сейчас ведётся разработка препаратов, способных остановить каскад патологических иммунных реакций и восстановить нормальную функцию поджелудочной железы.
Если у обоих родителей диабет 1 типа, риск того, что их ребенок унаследует заболевание — от 1 к 10 до 1 к 4
Фото: © Iren_Geo / Shutterstock / FOTODOM
Диабет 2-го типа
Это, напротив, приобретенное заболевание, при котором глюкоза поступает в организм в избытке. По этой причине инсулин начинает вырабатываться в больших количествах, и клетки-мишени постепенно теряют к нему чувствительность — развивается инсулинорезистентность. Если на первых этапах чувствительность можно вернуть, изменив диету, то потом таким больным требуется назначение специальной лекарственной терапии.
Почему возникает сахарный диабет 2-го типа?
«Зловещий октет» — таким необычным названием американский профессор Ральф ДеФронзо в 2009 году обозначил восемь звеньев в цепи развития сахарного диабета 2-го типа. Перечислим их:
- Снижение секреции инсулина. Постоянно повышенный уровень глюкозы в крови приводит к фактическому истощению β-клеток поджелудочной железы.
- Активация синтеза глюкозы из гликогена печени. Гликоген — это своеобразное «депо» глюкозы, которая не была израсходована организмом. При сахарном диабете и инсулинорезистентности, несмотря на достаточное количество глюкозы в крови, она начинает поступать дополнительно из запасов гликогена.
- Усиление секреции глюкагона. Глюкагон — это вещество, которое стимулирует распад гликогена в печени, повышая таким образом концентрацию глюкозы в крови. В норме секреция глюкагона растёт при голодании — она направлена на поддержание уровня глюкозы в пределах нормы. Но при диабете этот механизм активируется независимо от того, сыт человек или нет.
- Уменьшение активности гормонов желудочно-кишечного тракта. Речь идёт об инкретинах, например глюкагоноподобном пептиде 1-го типа (ГПП-1 или GLP-1) и глюкозозависимом инсулинотропном полипептиде (ГИП). Снижение их активности провоцирует всасывание глюкозы из кишечника в кровь.
- Усиление липолиза. Жировые клетки выступают естественным хранилищем энергии. При их распаде глюконеогенез запускается заново. Но при диабете этот процесс приобретает избыточный характер.
- Повышение реабсорбции глюкозы почками. По этой причине количество глюкозы в крови увеличивается.
- Снижение захвата глюкозы клетками. Клетки мышечной, жировой и других тканей теряют естественную чувствительность к инсулину, из-за чего глюкоза не попадает внутрь них, а остаётся в крови.
- Дисфункция передачи импульсов на уровне центральной нервной системы. У больных диабетом 2-го типа искажается чувство насыщения, из-за чего приёмы пищи становятся более частыми и менее контролируемыми.
В конечном счёте все перечисленные патологические процессы приводят к стойкой гипергликемии, что оказывает токсическое действие на большинство тканей и систем организма.
Простые углеводы, содержащиеся во фруктах, не требуют длительного переваривания и почти мгновенно всасываются в кровь, быстро нормализуя уровень глюкозы
Фото: © Danijela Maksimovic / Shutterstock / FOTODOM
Как развивается диабет?
Прохождение пищи по желудочно-кишечному тракту и последующее повышение уровня глюкозы в крови стимулируют секрецию ГПП-1 — пептидного гормона, который вырабатывается клетками кишечника в ответ на приём пищи. GLP-1 запускает каскад сигнальных реакций через белок-переносчик GLUT2 на мембране β-клетки поджелудочной железы, в результате чего секретируется инсулин. Затем глюкоза расщепляется до пирувата, который при окислении в митохондриях превращается в молекулы АТФ. Когда уровень глюкозы в крови повышается, увеличивается количество фермента аденилатциклазы. Последний превращает АТФ в циклический аденозинмонофосфат — производное, активирующее особый белок протеинкиназу А. Это приводит к повышению концентрации катионов кальция внутри клетки. Вместе с этим происходит экзоцитоз инсулина, а также запускаются другие сигнальные пути, приводящие к неогенезу, пролиферации и выживанию β-клеток.
В это же время в клетки поджелудочной железы поступает гормон GLP-1, который взаимодействует с глюкозой, запасая инсулин в β-клетках. Каскад сигнальных реакций при взаимодействии гормона GLP-1 с одноимённым рецептором активирует работу белка ЕРАС2 при высоком уровне глюкозы и катионов калия. ЕРАС2 высвобождает калий из внутренних структур клетки, что вызывает открытие калиевых каналов и секрецию инсулина. Если заблокировать работу этих каналов, процесс синтеза инсулина будет частично нарушен. Если же заблокировать ЕРАС2, то действие GLP-1 полностью прекратится, что приведёт к развитию диабета.
Изображение: © Яна Алябьева / «Сириус(Журнал»
Как лечат диабет 2-го типа?
Лечение сахарного диабета 2-го типа включает в себя следующие подходы:
- изменение образа жизни: переход к здоровому и сбалансированному питанию, повышение уровня физической активности, отказ от вредных привычек;
- обучение принципам контроля заболевания, самоконтроль гликемии;
- приём сахароснижающих препаратов;
- хирургическое лечение при ожирении.
При выборе лекарств для лечения сахарного диабета 2-го типа нужно учитывать индивидуальные особенности пациента. Обычно лечение начинают с использования бигуанидинов, например метформина, действие которого направлено на снижение продукции глюкозы в печени и повышение чувствительности клеток-мишеней к инсулину. В случае недостаточной эффективности этого препарата врач обычно назначает дополнительные лекарства. Вот перечень основных классов:
- препараты сульфонилмочевины;
- агонисты γ-рецепторов (тиазолидиндионы);
- ингибиторы α-глюкозидазы;
- агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1RA);
- ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (DPP-4i);
- ингибиторы натриево-глюкозного котранспортера 2 (SGLT-2i).
У каждого из них есть свои особенности, которые обязательно нужно учитывать. Так, некоторые вызывают резкое и опасное снижение уровня сахара в крови, другие негативно влияют на сердце и сосуды (ингибиторы SGLT-2 могут снижать риск сердечной недостаточности, но увеличивают риск диабетического кетоацидоза и мочеполовых инфекций). Ингибиторы SGLT-2 и GLP-1RA рекомендовано принимать людям с диабетом 2-го типа, у которых есть проблемы с сердцем или сосудами.
Как правило, препараты от диабета типа GLP-1 вводят в организм с помощью инъекций, а не таблеток, из-за того что действующее вещество пептидного строения разрушается желудочными ферментами
Фото: © MillaF / Shutterstock / FOTODOM
Как работает семаглутид (оземпик)?
Семаглутид, который продаётся под торговой маркой «Оземпик» и другими названиями, действует как гормон GLP-1. Он стал первым пероральным лекарством на основе агониста рецептора глюкагоноподобного пептида-1 и признан эффективным средством для лечения диабета 2-го типа. GLP-1 работает вместе с глюкозой, помогая организму запасать инсулин и гликоген. Он также стимулирует образование новых клеток, которые производят инсулин, и защищает их от гибели. Кроме того, GLP-1 способствует улучшению чувствительности тканей к инсулину и снижает выработку глюкагона, который повышает уровень сахара в крови. GLP-1 замедляет прохождение пищевого комка через желудок и кишечник, благодаря чему уменьшается чувство голода, а также ограничивает выработку желудочной кислоты. Гормон помогает организму выводить больше натрия, что способствует снижению артериального давления при гипертонии, которая очень часто сопутствует диабету 2-го типа. Также GLP-1 положительно действует на мозг, улучшая память и двигательные функции, а по некоторым данным, может ещё и защитить от развития нейродегенеративных заболеваний. В экспериментах у животных семаглутид снижал тягу к алкоголю и кокаину за счёт уменьшения индуцированного наркотическим средством выброса дофамина в головном мозге.
Механизм, помогающий поджелудочной железе выделять инсулин в ответ на повышение уровня сахара в крови, можно усилить. Для этого используют препараты, которые делают производящие гормон клетки более чувствительными к GLP-1 и предотвращают их гибель. В результате организм получает достаточно инсулина для поддержания нормального уровня сахара в крови. Если диабет 2-го типа вызван только тем, что клетки недостаточно секретируют нужный гормон, семаглутид и аналогичные ему препараты будут эффективными.
Постоянно высокий уровень глюкозы приводит к повреждению стенок сосудов (они становятся жесткими) и повышению давления
Фото: © Natalia Bohren / Shutterstock / FOTODOM
Побочные эффекты
Как и любое другое лекарство, препараты на основе GLP-1 обладают не только полезным действием, но и могут вызывать развитие побочных эффектов, в том числе тяжёлых. Чаще всего они негативно влияют на желудочно-кишечный тракт. Например, вызывают рвоту или диарею, которых, впрочем, можно избежать при грамотном выборе дозы и своевременном контроле лечащего врача. Известно также и о редких случаях развития злокачественных опухолей эндокринных желёз, остром панкреатите, в отдельных случаях приводившем к фатальным последствиям. В совокупности данные по безопасности использования препаратов на основе GLP-1 говорят о необходимости их применения строго при наличии соответствующих показаний при внимательном наблюдении со стороны лечащего врача.
Российский аналог
Сейчас в Научном центре трансляционной медицины Университета «Сириус» ведётся активная работа по разработке новых низкомолекулярных соединений, имитирующих действие природного GLP-1. Предложено и запатентовано два хемотипа потенциального препарата: на основе ядер 1Н-бензимидазола и 4Н-1,2,4-триазола.
Ожидается, что они будут выпущены в виде лекарственной формы для перорального применения — в таблетках или капсулах. Это гораздо удобнее, чем еженедельные инъекции препаратов типа семаглутида
Роман Иванов, директор Научного центра трансляционной медицины Университета «Сириус»
В поисках перспективных соединений, группа учёных проанализировала более 5 500 запатентованных веществ. По каждому изучили соотношение его структуры и активности. Результатом этой работы стала статья в журнале Current Medicinal Chemistry. «Сейчас мы работаем над оптимизацией структуры полученных наномолярных соединений с целью выявления лучшего, обладающего высокой активностью в сочетании с приемлемыми ADMET-свойствами. В перспективе оно может стать полноценным клиническим кандидатом для дальнейших испытаний, в первую очередь в in vivo экспериментах», — рассказывает аспирант и младший научный сотрудник направления «Медицинская биотехнология» Научного центра трансляционной медицины Университета «Сириус» Елена Толкачёва.
