Онкотераностика: главные подходы к лечению рака

Главная проблема в лечении опухолей заключается в том, что лекарства эффективно воздействуют на раковые клетки только при очень высоких концентрациях, повреждая при этом здоровые клетки и ткани организма. Это так называемое терапевтическое окно. Вот почему сегодня мечта многих учёных — найти эффективное соединение, которое не будет давать таких же побочных эффектов, как химио- или лучевая терапия.

Обычно только один процент препарата достигает опухоли Фото: © PeopleImages.com - Yuri A / Shutterstock / FOTODOM

«Проблема не в том, чтобы создать то или иное соединение, а в том, чтобы оно не затронуло весь организм, здоровые органы и ткани, позволив больному пережить само лечение. Эта задача уводит нас в область молекулярной физиологии — к созданию средств, способных прицельно вести поиск „ахиллесовой пяты“ заболевания и избирательно на него воздействовать», — объясняет заведующий лабораторией молекулярной иммунологии Института биоорганической химии РАН Сергей Деев. 

Нужно сравнять два этих показателя и расширить окно. Так у врача появится возможность лечить пациента, сохранив здоровыми все системы его организма

Сергей Деев

Новое поколение белков для таргетной терапии

Современная медицина вступает в эру персонализированного подхода, где лечение тщательно подбирается под уникальные особенности каждого пациента. В онкологии это возможность создавать таргетные соединения с использованием таких агентов, как радионуклиды, рибонуклеазы, белковые фототоксины, псевдомонадный токсин и цитотоксические Т-лимфоциты. Помимо антител различных типов, сегодня при разработке препаратов применяются разнообразные природные и синтетические биополимеры: аффибоди, аффитины, финомеры и аптамеры. Такой комплекс соединений позволяет управлять активностью соединения, то есть «включать» и «выключать» его, что даёт ещё больше возможностей для точного контроля.

Белки в таргетной терапии используют для лечения опухолей молочной железы. Для этого к радионуклидам присоединяют препарат трастузумаб Фото: © Nemes Laszlo / Shutterstock / FOTODOM

Существует заблуждение о том, что специалисты, занимающиеся персонализированной медициной, могут сделать лекарство практически для каждого вида заболевания. Это не так, ведь разные люди по-разному реагируют на одни и те же препараты: кому-то лекарство помогает, кому-то нет, а у кого-то проявляются побочные эффекты. Так происходит потому, что опухоль всегда гетерогенна по составу и по распространению в организме, а ещё очень быстро мутирует. 

Самая лучшая терапия основана на ранней высокоточной диагностике

В 2018 году появилось новое поколение таргетных молекул — скаффолдовые белки,  афинность которых иногда выше, чем у природных антител. У белков такого типа небольшой размер, что позволяет соединять их с радионуклидами для проникновения в опухоль, а также быстро выводить из организма. Сегодня скаффолд-белки считаются лучшим вариантом для диагностики и терапии опухолей.

Часто при биопсии результаты бывают ложноположительными или ложноотрицательными, так что требуется очень точная диагностика. Лучшие в этом плане радионуклиды. Пациенту внутривенно вводят молекулу, которая должна доставить нуклид к очагу, или очагам, опухоли. Там частицы накапливаются и разрушают болезнетворные клетки без вреда здоровью.

Для радионуклидной терапии в онкологии используют:

йод-131 — при раке щитовидной железы;

лютеций-177 — при раке предстательной железы;

самарий-153 — при метастазах в костях;

радий-223 — при костных метастатических поражениях.

Также недавно был обнаружен альбумин-связывающий домен (ABD), присоединение которого к радионуклиду или скаффолду позволяет увеличить время циркуляции препарата в крови и его накопление только в опухоли, а не в почках.

Скаффолдовые белки производят путем белково-инженерного конструирования Фото: © Juan Gaertner / Shutterstock / FOTODOM

Фотодинамическая терапия

В современной онкотераностике активно разрабатываются способные бороться с раком особые вещества, которые объединяют в себе два компонента: антитела, которые находят раковые клетки и прикрепляются к ним, а также токсины, которые убивают эти клетки. Почти половина лекарств, которые сейчас проходят испытания на людях, относятся к этому типу. В фотодинамической терапии для «активации» большинства соединений нужен синий или ультрафиолетовый свет, который не проходит в глубокие слои кожи. 

«Для решения этой проблемы мы использовали два белка — люциферазу и фотосенсибилизатор miniSOG. Поглощая субстрат фуримазин, люцифераза начинает излучать синий свет, который необходим для возбуждения miniSOG. Этот фотосенсибилизатор продуцирует активные формы кислорода, убивающие раковые клетки», — говорит Сергей Деев.

 Как работает фотодинамическая терапия

1. В организм пациента вводят светочувствительное лекарство, которое накапливается в опухоли.
2. Опухоль облучают светом определённой длины волны (лазером или LED).
3. Фотосенсибилизатор активируется и выделяет активные формы кислорода, который убивает раковые клетки.

По правилам фотодинамической терапии лучше всего работают фототоксины небольшого размера, которые легко проникают внутрь клетки и в клеточное ядро Фото: © Designua / Shutterstock / FOTODOM

CAR-T терапия

CAR-T-терапия — мощный инструмент для борьбы с онкологическими заболеваниями. Как он работает? У пациента берут кровь, из которой забирают Т-клетки, помогающие организму распознавать и уничтожать чужеродные антигены. Опухолевое микроокружение умеет обманывать эти клетки, поэтому учёные их генетически модифицируют (так, чтобы на их поверхности появились цитотоксические молекулы), чтобы те распознавали раковые, а потом возвращают обратно в организм. У такого варианта лечения есть несколько неприятных побочных эффектов, среди которых цитокиновый шторм и бесконечное деление CAR-T клеток, остановить которое невозможно в том случае, если что-то пойдёт не так. 

«В нашем институте мы предложили решение — модифицировали Т-лимфоциты, добавив на их поверхность белок барстар, который присоединяется к белку барназе. Такая система может долго циркулировать в организме, не причиняя ему вреда. Мы создали конструкцию, состоящую из двух молекул барназы и мини-антитела, которое специфически связывается с опухолевым маркером HER2. Эта конструкция вызывала гибель раковых клеток с этим маркером в лабораторных условиях и эффективно подавляла рост опухоли в организме», — рассказывает Сергей Деев. 

В 2018 году Нобелевскую премию по химии присудили за открытие фагового дисплея — технологии, которая позволяет одновременно анализировать большое количество пептидов, антител или других молекул, встроенных в поверхностные белки бактериофагов. Этот метод используют для поиска веществ, которые могут связываться с другими веществами, отбора антител или пептидов с определёнными свойствами, а также понимание, как устроены и работают биологические молекулы. Сегодня фаговый дисплей применяют в онкологии для идентификации специфических молекул, которые связываются с маркерами раковых клеток.

Фрэнсис Арнольд, Джордж Смит и Грегори Уинтер — нобелевские лауреаты 2018 года по химии Изображение: © Niklas Elmehed / The Nobel Prize

Наночастицы

Макрофаги — клетки иммунной системы, которые защищают организм от чужеродных веществ, уничтожая их. Иногда они принимают за чужаков и важные для противодействия опухоли наночастицы, обнаруживая и захватывая их ещё до того, как те достигнут своей цели. Решение этой проблемы — блокада макрофагов. Для этого в организм вводят наночастицы, которые буквально делают печень «слепой» на 10–20 часов. Это позволяет увеличить время циркуляции в организме химиотерапевтических соединений и снизить токсический эффект лекарства. Такая блокада печени в сочетании с адресными соединениями даёт результат с минимальным воздействием на жизненно важные органы.