Что такое нейропатия Лебера и как ученые «Сириуса» предлагают ее лечить
Из 6 тыс. наследственных патологий многие крайне тяжелые долгое время оставались неизлечимыми, в том числе лишающая зрения нейропатия Лебера. Но с появлением метода генной терапии у страдающих от этой болезни появился шанс. Расскажем, что это за болезнь и как ученые «Сириуса» разработали уникальный препарат для ее лечения.
Впервые нейропатия Лéбера была описана более 150 лет назад немецким офтальмологом Теодором Лебером, в честь которого ее потом и назвали. Это заболевание глаз, при котором человек стремительно теряет зрение, порой даже за две-три недели. До недавнего времени это заболевание было недостаточно хорошо изучено для того, чтобы найти эффективные методы лечения.
При атрофии зрительного нерва Лебера чаще всего болезнь прогрессирует с одного глаза, но нередки случаи, когда поражаются сразу оба. Это связано с постепенной смертью клеток зрительного нерва, передающего информацию об изображении в головной мозг.
Особенность патологии в том, что она передается только от матери к сыну: мутация происходит в геноме митохондрий — клеточных органеллах, основная задача которых производить энергию. Гены ядра наследуются от обоих родителей, а вот митохондрии — только от матери. Так что мужчина, унаследовавший мутацию, не передаст ее своим потомкам.
Примерно так видит человек, страдающий от нейропатии Лебера
Изображение: © Lohn Eye Society Sweden
В митохондриальном геноме обнаружены разные мутации, часть которых связаны с нейропатией Лебера. Однако примерно в 70 % случаев болезнь возникает из-за изменений в конкретном гене — ND4. Они приводят к гибели ганглиозных клеток сетчатки и их аксонов, входящих в состав зрительного нерва.
Сейчас страдающим нейропатией Лебера предлагают лишь поддерживающую терапию. Но с развитием генной терапии у таких больных появляется шанс вылечиться. Ученым удалось выяснить причины патологии на молекулярном уровне. Оказалось, что мутации мешают нормально функционировать некоторым белкам, из-за чего нарушается выработка аденозинтрифосфорной кислоты, или АФК, а также накоплению активных форм кислорода. У клеток сетчатки длинные аксоны, и для передачи сигнала по ним нужно больше энергии, поэтому они очень чувствительны к недостатку молекул АФК. В случае с ND4 одна из наиболее частых мутаций — замена всего лишь одной из «букв» митохондриальной ДНК.
Единственный способ решения этой проблемы — генная терапия. Основанные на этом методе препараты помогают доставить в больные клетки копию здорового гена и замещают последовательность с мутацией. Однако в случае с нейропатией Лебера необходимо перенести исправную версию гена не в ядерный геном, а в митохондриальный, что сложнее из-за особенностей устройства органеллы. К тому же ядерный геном в клетке один, а митохондриальных много.
Клетки сетчатки участвуют в формировании и передаче сигнала от глаз к мозгу
Изображение: © Офтальмологическая клиника СПЕКТР
В 2002 году решение этой проблемы предложили ученые из University of Miami, разработав технологию аллотропической экспрессии. При таком подходе белок синтезируется не в митохондриях, а в ядре, откуда потом к ним транспортируется. В 2016 году прошли первые клинические испытания генной терапии против нейропатии Лебера. В целом они оказались успешными, продемонстрировав безопасность терапии, но лечение не всегда было эффективным, рассказал научный руководитель направления «Генная терапия» Научного центра трансляционной медицины Университета «Сириус» Александр Карабельский.
«У некоторых пациентов повысилась острота зрения, но, к сожалению, лечение помогало не всем. Причины понять сложно. Возможно, это связано с недостаточным уровнем синтеза белка либо с неэффективной его доставкой в митохондрии после экспрессии гена в ядре либо с чем-то еще», — отметил он.
Тогда в Университете «Сириус» решили опробовать собственные генетические конструкции для эффективной доставки гена в митохондриальную мембрану. Для этого использовали аденоассоциированные вирусные векторы. В итоге команда под руководством Александра Карабельского предложила решение, которое лишено минусов других препаратов.
Разработанный российскими учеными прототип препарата тоже предназначен для аллотопической экспрессии гена ND4. Одна из предложенных генетических конструкций, а также вирусный вектор оказались эффективными, показав значительное снижение уровней АФК и внутриклеточного кальция. По словам исследователей, прототип потенциально более эффективен, чем другие препараты, и может дать шанс на излечение многим больным. Конечно, разработка генотерапевтических препаратов — долгий и трудоемкий процесс, но Александр Карабельский и его команда намерены добиться результата как можно скорее. Примечательно, что одним из разработчиков стал выпускник первой программы магистратуры Университета «Сириус», поступивший после этого в аспирантуру, Евгений Лапшин. Преемственность в действии.
Университет «Сириус» выпустил первых магистров: каждый четвертый — с красным дипломом
Читать
