Онколитические препараты: какие вирусы помогают бороться с раком

Разобраться в механизмах работы онколитических вирусов нам помог врач-онколог и младший научный сотрудник Научного центра генетики и наук о жизни Университета «Сириус» по направлению «Иммунобиология и биомедицина» Вадим Шиндяпин.

Механизм работы онколитических вирусов

Онколитические вирусы работают как идеальные шпионы. Они избирательно проникают в раковые клетки, используя их как фабрики для производства собственных копий, чтобы затем уничтожить изнутри. Вирус превращает «холодную» опухоль, устойчивую к стандартной иммунотерапии, в «горячую». Дело в том, что раковые клетки — мастера маскировки, способные эффективно скрываться от иммунной системы. Но когда вирус начинает их разрушать, высвобождаются опухолевые антигены — своеобразные «фотороботы» опухолевых клеток. Благодаря им иммунная система наконец замечает врага и начинает с ним бороться. Дендритные клетки — главные разведчики иммунитета — хватают эти антигены и спешат в лимфоузлы, чтобы показать их лимфоцитам. Защитная система организма мобилизуется: иммунные клетки получают чёткие указания о том, как выглядит противник, и отправляются на поиски. Причём уничтожают не только заражённые вирусом, но и все клетки, которые похожи на раковые.

Атакующие раковые клетки лимфоциты составляют 20–35 % от общего числа лейкоцитов Фото: © Vink Fan / Shutterstock / FOTODOM

Парадоксально, но главный враг онколитических вирусов — иммунная система, которую они пытаются активировать против рака. Дело в том, что организм может слишком быстро уничтожить вирус, не дав ему как следует поработать. Другая проблема связана с доставкой. Обычно серьёзная опухоль окружена плотной соединительнотканной капсулой, которая мешает вирусам проникнуть в её глубь. К тому же при внутривенном введении вирусы могут быть захвачены печенью и селезёнкой ещё до того, как доберутся до цели. Также создаёт проблемы гетерогенность (иначе говоря, неоднородность) новообразований. Даже в пределах одной опухоли раковые клетки могут сильно различаться, и вирус, эффективный против одних клеток, может оказаться бессильным против других.

Онколитические вирусы лучше работают в команде. Комбинация с ингибиторами контрольных точек иммунитета (такими как анти-PD-1 антитела) даёт синергетический эффект. Вирус пробуждает иммунную систему, а ингибиторы снимают её с тормоза, позволяя атаковать опухоль на полную мощность.

Онколитические препараты

Пионерами онколитической виротерапии стали аденовирусы. Китайский препарат Oncorine (H101), одобренный ещё в 2005 году, представляет собой аденовирус с удалёнными генами, ответственными за подавление иммунитета. Он успешно применяется при раке головы и шеи в комбинации с химиотерапией.

Аденовирусы — одни из наиболее изученных вирусов для онколитической терапии Фото: © Corona Borealis Studio / Shutterstock / FOTODOM

Генетически модифицированный вирус герпеса стал основой для первого в мире разрешённого к использованию (одобрен в США в 2015 году) онколитического препарата имлигик (талимоген лагерпарепвек). За 49 месяцев наблюдений 17 % пациентов с поздней стадией меланомы полностью избавились от опухоли, а 88,5 % прожили больше пяти лет — впечатляющий результат для этой области медицины.

Вирусы герпеса также оказались эффективными против опухолей мозга. Японский препарат G47∆ (Delytact), одобренный в 2021 году для лечения глиобластомы, — это тройной мутант вируса герпеса. В клинических испытаниях он показал выдающиеся результаты: годовая выживаемость пациентов составила 84,2 %.

Вирус осповакцины привлекает учёных своей проверенной временем безопасностью — миллиарды людей получали прививки от оспы на протяжении столетий. А особенность реовирусов (например, пелареорепа) в том, что это природные вирусы, которые селективно размножаются в клетках с активированными RAS-сигнальными путями. Такие же мутации есть у многих видов рака. Даже вирус полиомиелита нашёл своё применение. PVSRIPO (химера полиовируса и риновируса) показал многообещающие результаты при рецидивирующей глиобластоме.

Для лечения пациентов с прогрессирующей меланомой сейчас испытывают онколитический вирус Фото: © sruilk / Shutterstock / FOTODOM

Российские разработки

Российскими учёными синтезировано несколько десятков онколитических препаратов для терапии различных опухолей. Например, уникальное лекарство на основе вируса осповакцины VV-GMCSF-Lact разработали в Институте химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения РАН совместно с центром «Вектор». Особенность препарата в том, что в геном вируса встроены гены двух специализированных белков: GM-CSF (стимулятора иммунного ответа) и лактаптина (белка — убийцы раковых клеток). 

Завершившиеся в октябре 2024 года клинические испытания лекарства против рака молочной железы показали, что примерно у 55 % пациенток с терминальной стадией заболевания рост опухоли затормозился. При этом побочные эффекты были минимальными — в основном кратковременные реакции. По словам научного руководителя разработки Владимира Рихтера, препарат показал не только безопасность, но и терапевтическую эффективность.

А в Университете «Сириус» команда научного центра трансляционной медицины работает над одним из перспективных направлений лечения рака — комбинированной терапией на основе мРНК-технологий и вируса везикулярного стоматита (VSV). Это РНК-вирус, который обычно поражает животных, но не вызывает тяжёлых заболеваний у людей. Благодаря своей безопасности и способности быстро размножаться в раковых клетках, он стал основой для создания онколитических вирусов, способных избирательно уничтожать опухоли. Главное преимущество VSV в том, что он успешно проникает в опухолевые клетки. Особенно в те, где нарушена система защиты на основе интерферонов — белков, выделяющихся в ответ на вирусную инфекцию. Такая поломка типична для раковых клеток, а в здоровых почти не встречается. Поэтому вирус эффективно реплицируется внутри опухоли, разрушает её и не вредит при этом нормальным тканям.

Екатерина Минская Фото: © Варвара Слива / Медиадом «Сириус»

В первом эксперименте на животных удалось уменьшить размер опухоли кишечника на 81 %. Учёные Университета «Сириус» применили комбинированный подход: вирус везикулярного стоматита убивал раковые клетки и стимулировал иммунитет, а мРНК доставляла в них молекулы-цитокины: интерлейкин-12 (IL-12) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF). Пока исследования находятся на доклиническом этапе.

«Оказалось, что уникальный комбинированный подход с использованием двух платформ — онковируса и мРНК — значительно повышает эффект терапии. В будущем планируется использовать его как основу для создания универсальной терапии, эффективно подавляющей рост злокачественных опухолей различной природы. Нами уже завершён этап исследований „в пробирке“. Данные последнего доклинического исследования показали ещё более вдохновляющие результаты — уменьшение размера опухоли кишечника до 95 %», — рассказывает главный научный сотрудник Центра трансляционной медицины Екатерина Минская.

Взгляд в будущее

Несмотря на ограничения, о которых мы писали выше, онколитическая виротерапия стремительно развивается. Новые технологии доставки — от наночастиц до клеток-носителей — помогают преодолеть барьеры опухолевого микроокружения. А генная инженерия позволяет создавать вирусы с дополнительной «полезной нагрузкой» — генами цитокинов, антител или даже самоубийственных белков. Особенно перспективными выглядят комбинации с CAR-T-клеточной терапией. Онколитические вирусы могут доставлять в опухоль антигены, против которых затем направляются генетически модифицированные Т-лимфоциты.

Как работает CAR-T-клеточная терапия Изображение: © Яна Алябьева / «Сириус(Журнал»

Впрочем, онколитическая виротерапия — не панацея. Как показывает опыт имлигика, полный ответ происходит лишь у небольшой части пациентов. Да и не все виды рака одинаково чувствительны к вирусной атаке. Наибольшего успеха удалось добиться при меланоме и опухолях желудочно-кишечного тракта.

Тем не менее онколитические вирусы открывают принципиально новые возможности в лечении рака. Они могут быть эффективны там, где бессильны другие методы, особенно при иммунологически «холодных» опухолях. Возможно, будущее онкологии за персонализированными вирусными «коктейлями», подобранными под генетический профиль конкретной опухоли конкретного пациента. 

#рак #онкология #мыши

Топ-модель: как мыши помогают человеку бороться с раком

Читать