Как генетика влияет на мужское бесплодие

Мутации, вызывающие мужское бесплодие

Примерно каждый шестой человек в мире страдает от бесплодия, и это не зависит ни от условий жизни, ни от уровня дохода. В России, где коэффициент рождаемости неуклонно снижается, бездетность — одна из самых актуальных проблем. Причем фертильность мужчин в нашей стране вызывает даже больше опасений, чем женщин, — показатель бесплодия сильного пола вырос почти вдвое с 2011 по 2021 год.

Чтобы правильно выработать стратегию лечения, сделать прогноз об успешности терапии и предотвратить передачу генетических аномалий потомству, важно знать генетические причины бесплодия. Вот основные. 

Генные мутации

Нарушения в работе семявыводящих путей могут вызвать гены, ответственные за муковисцидоз (например, CFTR). Это приводит к обструктивной азооспермии — состоянию, при котором сперматозоиды не могут покинуть семенники. К серьезным проблемам с качеством спермы приводят и мутации в семействе генов DAZ, вовлеченных в производство сперматозоидов.

Замена всего лишь одной буквы кода может привести к проблемам со здоровьем на всю жизнь Фото: © Catalin Rusnac / Shutterstock / FOTODOM

Хромосомные аномалии

Лишняя женская X-хромосома в мужском геноме провоцирует синдром Клайнфельтера. У мужчин, которые им страдают, снижена выработка тестостерона, из-за чего возникают проблемы со сперматогенезом. В качестве лечения в таком случае врач может назначить гормональную терапию. Однако проблема всех генетических аномалий такова, что на данном этапе развития медицины убрать первопричину невозможно.

Определенные участки Y-хромосомы играют важную роль в производстве спермы. Их потеря, или, как это еще называют, делеция, может вызывать азооспермию или олигоспермию, что приводит к снижению числа или полному отсутствию сперматозоидов. Микроделеции в локусе AZF — основные генетические отклонения, влияющие на фертильность. 

«Y-хромосома — наиболее важная молекулярно-генетическая мишень в поиске генетических причин мужского бесплодия. Она несет гены, существенные для развития семенника и его функций, таких как детерминация пола и регуляция сперматогенеза. Микроделеции длинного плеча Y-хромосомы — наиболее частая генетическая причина мужского бесплодия, которая встречается с частотой 1 на 1 000–1 500 мужчин, причем у 5–10 % мужчин с азооспермией и 2–5 % мужчин с тяжелой олигоспермией. Скрининг полных AZF-делеций уже широко используется в клинической практике и стал обязательной частью рутинного диагностического обследования пациентов с азооспермией и тяжелой олигоспермией», — объясняет младший научный сотрудник направления «Вычислительная биология» Научно-технологического университета «Сириус» Семен Колмыков.

Диагностика и лечение мужского бесплодия

Генетические аномалии могут влиять на мужскую репродуктивную функцию разными способами.

Кариотипирование — один из наиболее широко применяемых методов диагностики генетических отклонений Фото: © Tamer A Soliman / Shutterstock / FOTODOM

• Нарушение сперматогенеза. Утрата или мутация определенных генов может нарушить процесс деления клеток в яичках, что приводит к снижению качества или количества сперматозоидов.
• Нарушение гормонального баланса. Некоторые хромосомные отклонения, такие как синдром Клайнфельтера, приводят к снижению уровня тестостерона, что также негативно сказывается на фертильности.
• Обструкция семявыносящих протоков. Генетические мутации могут вызвать анатомические изменения, блокирующие естественный выход сперматозоидов.

Генетические причины нарушений фертильности врач может выявить при помощи кариотипирования. Этот метод подходит для случаев с крупными хромосомными аномалиями — например, при лишней хромосоме. А вот ПЦР оптимален, если это небольшая мутация, например микроделеция или однонуклеотидная замена.

Основной метод оценки репродуктивного потенциала мужчины в клинической практике — анализ эякулята. Благодаря ему определяют концентрацию, подвижность и морфологические характеристики сперматозоидов. В дополнение к этому тестированию проводят гормональное: определение фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов, а также тестостерона и ингибина В. Это позволяет выявить нарушения в гормональном контроле репродукции и существенно расширяет возможности оценки мужской фертильности. В последние годы в арсенал лабораторной диагностики мужской субфертильности и бесплодия включен анализ целостности ДНК в сперматозоидах, поскольку традиционный анализ эякулята не идентифицирует дефекты в структуре хроматина мужских половых клеток.

После того как врач определил причину, он назначает подходящее лечение. Это может быть гормональная терапия или что-то, способное помочь преодолеть проблемы с малоподвижностью сперматозоидов, например интрацитоплазматическая инъекция сперматозоидов (ИКСИ). Сперматозоиды для зачатия при помощи экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) врач может проверить на наличие мутаций, чтобы проблема отца не перешла к сыну.

Процедуру ИКСИ проводят под микроскопом Фото: © dpa / picture-alliance / ТАСС

Ученые в борьбе с мужским бесплодием

В области генетики мужского бесплодия сегодня идет активная научная работа. Появление методов редактирования генов, таких как CRISPR-Cas9, открывает новые перспективы для устранения мутаций. Однако такие подходы пока остаются экспериментальными и требуют дальнейших исследований, а также этических обсуждений. 

К тому же индивидуальных особенностей в геноме, способных привести к бесплодию, очень много, и чтобы найти способ борьбы с ними, необходимо их выявить и изучить. Этим занимаются ученые-генетики и биоинформатики, задача которых — определить и проанализировать отличия в геномах разных людей, а также найти те, что способны привести к проблемам со здоровьем. 

Недавно взаимосвязь между отличиями в геноме и нарушениями структуры сперматозоидов удалось обнаружить российским ученым. С помощью отечественной генетической базы данных GTRD команда исследователей из Института цитологии и генетики Сибирского отделения РАН и Научно-технологического университета «Сириус», в числе которых был и Семен Колмыков, получила коллекцию геномных вариаций, влияющих на эффективность связывания белков-регуляторов (факторов транскрипции) с ДНК. Благодаря ей можно детальнее исследовать механизмы, лежащие в основе ассоциации мутаций с патологическими изменениями, а еще прогнозировать возможные последствия для репродуктивного здоровья.

Семен Колмыков Фото: © Юрий Славин / пресс-служба Сириуса

«Благодаря данным из GTRD нам удалось выявить определенные геномные вариации, которые влияют на процент нормальных сперматозоидов. Он снижается до 3–4, что свидетельствует о проблемах с фертильностью. Наша работа закладывает фундамент для будущих исследований, чтобы узнать, как именно конкретные генетические отличия взаимосвязаны с формой и размером сперматозоидов, а следовательно, и с фертильностью», — объясняет младший научный сотрудник направления «Вычислительная биология» Научно-технологического университета «Сириус» Семен Колмыков.

По его словам, результаты этой научной работы могут дать российским исследователям инструмент для разработки новых подходов к диагностике и лечению бесплодия у мужчин.